2014年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《丙肝指南》*正式向世人宣告：丙型肝炎已經(jīng)成為一種完全可以治愈的疾病[4]！隨后，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布宣言強(qiáng)調(diào)消滅病毒性肝炎的信心，并提出2030年消除丙肝的目標(biāo)。
丙肝病毒侵入人體感染肝細(xì)胞后，只待在肝細(xì)胞外層區(qū)域（肝細(xì)胞漿），而不像乙肝病毒那樣鉆進(jìn)核心區(qū)域（肝細(xì)胞核）扎根。因此，經(jīng)過(guò)有效抗病毒治療，丙肝病毒比乙肝病毒更容易被清除出肝細(xì)胞。近年來(lái)，隨著丙肝病毒復(fù)制之謎被揭開(kāi)，科學(xué)家們成功研發(fā)出抑制丙肝病毒復(fù)制的新型藥物，該藥直接作用于病毒復(fù)制中的“非結(jié)構(gòu)蛋白”，達(dá)到最終清除丙肝病毒的目的[4]。
我國(guó)于2016年4月開(kāi)通優(yōu)先審批程序陸續(xù)引進(jìn)、批準(zhǔn)上市數(shù)種DAA。2017年10月18日?-?莊輝院士首先介紹了包括索華迪?(索磷布韋)在內(nèi)多個(gè)DAA在中國(guó)獲批的背景,揭示了中國(guó)HCV治療DAA時(shí)代的來(lái)臨。目前已上市的DAA有索磷布韋(SOF)、達(dá)拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、達(dá)塞布韋(DSB)、奧比帕利、西美瑞韋(SMV)等，并已經(jīng)陸續(xù)在臨床應(yīng)用。DAAs療效十分卓越，90%甚至95%以上的治愈率都是常見(jiàn)的，不禁讓人感慨干擾素時(shí)代治愈之難。展望2030年消除丙肝的目標(biāo)：
一、什么是丙肝？為什么稱之為隱形殺手？
丙肝是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的一種病毒性肝炎。
2013年世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球有1.85億人感染HCV，有70.4萬(wàn)人死于丙型肝炎[1]。據(jù)2006年我國(guó)調(diào)查結(jié)果推算，全國(guó)HCV感染者約為1000萬(wàn)人[2]。中國(guó)病毒性肝炎的發(fā)病數(shù)一直位列傳染病之首[3]，以往乙型肝炎引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注，而丙型肝炎由于疾病的隱匿性強(qiáng)以及公眾的忽視等特點(diǎn)，已成為中國(guó)慢性肝炎患者的“隱形殺手”。
丙肝與乙肝一樣都是通過(guò)血液、性、母嬰三種途徑傳播[4]。丙肝病毒感染比乙肝病毒感染更容易慢性化[2][5]，它可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，部分患者可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，對(duì)患者生活質(zhì)量影響、生命健康影響極大。但與乙肝不同的是，目前丙肝已經(jīng)可以治愈[4]。
乙型肝炎 | 丙型肝炎 | |
傳播途徑[4] | 血液傳播、性傳播、母嬰傳播 | |
疫苗[4] | 有 | 無(wú) |
治愈[4] | 難以治愈 | 可治愈 |
轉(zhuǎn)化為慢性肝炎的比例 | 低（5%~10%*）[5] | 高（55~85%）[2] |
*5歲以后乙肝病毒感染者發(fā)展為慢性感染的數(shù)據(jù)[5].
丙型肝炎起病隱匿，感染后只有約20%的患者會(huì)表現(xiàn)為急性肝炎，出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、惡心、低燒、皮膚發(fā)黃等癥狀[2]，而80%的患者并無(wú)明顯癥狀[4]。因此也是漏診率最高的傳染病之一[4]。
丙肝隱匿性強(qiáng)，不易被發(fā)現(xiàn)的原因是由于肝臟有代償能力，當(dāng)部分肝臟細(xì)胞被破壞，剩余的正常細(xì)胞會(huì)接替受損細(xì)胞的工作，維持正常的功能。此外，研究表明肝臟神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)會(huì)降解，失去對(duì)“疼痛”的反應(yīng)能力[6]。因此，一定時(shí)間內(nèi)不會(huì)有特殊的癥狀。
正是由于丙肝病毒感染后癥狀不明顯，部分患者甚至無(wú)癥狀，造成丙型肝炎不容易被早期發(fā)現(xiàn)，更談不上早期治療。隨時(shí)間的推移，慢性丙肝這一“隱形”疾病將不再沉默，最終會(huì)成為威脅患者生命健康的“殺手”。
丙肝病毒感染的主要危害是導(dǎo)致慢性肝炎。丙肝病毒侵入人體后，大多數(shù)被感染者體內(nèi)的病毒會(huì)持續(xù)存在，約有55%-85%的患者會(huì)演變?yōu)槁员?/strong>[2]。慢性丙型肝炎是指丙肝病毒感染6個(gè)月以上，HCV RNA*檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性的患者[2]。而發(fā)生肝硬化和肝癌是慢性丙肝患者死亡的主要原因。有15%-30%的慢性丙肝患者可能在10~30年內(nèi)進(jìn)展為肝硬化，最終可演變?yōu)?strong>肝癌[4]。
因此，丙型肝炎患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療，清除丙肝病毒改善肝臟疾病，預(yù)防和減少肝硬化和肝癌的發(fā)生[4]。
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二、丙肝是如何傳播的？丙肝可以預(yù)防嗎？
與乙肝和艾滋病感染途徑相似，丙肝病毒可通過(guò)以下方式進(jìn)行傳播[4]：血液、性傳播、母嬰傳播。
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其中，血液傳播是最常見(jiàn)的，如輸血、不安全靜脈注射和使用血制品等。
一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的行為，如與他人共用剃須刀或牙刷、用未經(jīng)消毒的器械紋身和穿耳洞等，也會(huì)增加感染丙肝的風(fēng)險(xiǎn)[4]。
丙肝與乙肝不同，目前尚無(wú)有效的疫苗可供預(yù)防[4]。
丙肝病毒屬于RNA病毒，在復(fù)制過(guò)程中經(jīng)常會(huì)發(fā)生“拼寫錯(cuò)誤”，其變異速度比DNA病毒快100萬(wàn)倍。這導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)剛對(duì)病毒抗原產(chǎn)生抗體，在迅速突變的新病毒株面前卻很快失效；而再產(chǎn)生對(duì)抗新病毒基因的抗體時(shí)，病毒基因又發(fā)生了新的變化，丙肝病毒就此逃避人體免疫系統(tǒng)對(duì)它的清除。因此，很難研制出有效的疫苗。所以，丙型肝炎的預(yù)防主要依靠切斷傳播途徑，尤其是經(jīng)血液傳播的途徑[4]。
值得欣慰的是，目前已經(jīng)有藥物可以治愈丙肝，因此也可以說(shuō)治愈才是對(duì)丙肝最好的“預(yù)防”。
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三、如何診斷丙肝？
診斷丙肝的常用方法有兩種：
丙肝病毒抗體（抗HCV） | HCV-RNA | |
指標(biāo)定義 | HCV入侵后人體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種被稱為“抗體”的蛋白質(zhì) | HCV RNA是丙肝病毒復(fù)制的標(biāo)志 |
出現(xiàn)時(shí)間 | 感染后4~32周逐漸出現(xiàn) | 感染后1~2周 |
特性 | 丙肝病毒被清除后仍可持續(xù)存在數(shù)年 | 丙肝病毒被清除后，HCV RNA會(huì)檢測(cè)不到 |
臨床意義 | 初篩試驗(yàn) | 確診試驗(yàn) 抗病毒藥物療效的重要指標(biāo) |
檢測(cè)結(jié)果解讀 | 陰性：暫無(wú)丙肝病毒抗體；陽(yáng)性：感染或曾經(jīng)感染過(guò)丙肝病毒，需進(jìn)一步檢測(cè)HCV RNA明確診斷 | 陰性+抗體陽(yáng)性：已清除感染病毒 陽(yáng)性：已感染丙肝病毒 ? |
從病毒感染到能夠檢測(cè)到抗HCV的這段時(shí)間（通常為4~32周），是丙肝病毒感染的“窗口期”。在“窗口期”內(nèi)，盡管血清抗HCV檢測(cè)為陰性，但其實(shí)血液中已經(jīng)存在丙肝病毒的復(fù)制，并具有傳染性[4]。???
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四、什么是丙肝病毒的基因型？
丙肝病毒家族成員眾多，依據(jù)其“長(zhǎng)相”和“家譜”可分為6個(gè)“民族”，稱為基因型[4]。
丙肝病毒共有6種基因型，用數(shù)字1-6表示。每種基因型有不同亞型，如1ａ,1ｂ,2ａ,2ｂ,3ａ,3ｂ型等，目前發(fā)現(xiàn)的6種丙肝病毒基因型中至少包含68個(gè)亞型[4]。
不同基因型的丙肝病毒在全球分布存在差異。在中國(guó)，流行的丙肝病毒基因型以1b型居多，占56.8%。不同基因型的丙肝病毒對(duì)藥物治療的敏感性不同，因此，丙肝病毒感染者在治療前檢測(cè)病毒基因型對(duì)正確選擇治療方案非常重要[4]。
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五、丙肝的治療方案有哪些？
目前治療丙肝的藥物主要為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR方案）和直接抗病毒藥物（DAAs），具體內(nèi)容如下[4]：
PR方案 | DAAs方案 | |
簡(jiǎn)介 | 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療； 干擾素是一種糖蛋白 | DAAs為小分子化合物 |
作用機(jī)制 | 干擾素不直接殺傷或抑制病毒，通過(guò)增強(qiáng)人體細(xì)胞的免疫功能殺死病毒，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制 | 直接作用于丙肝病毒復(fù)制周期，抑制丙肝病毒復(fù)制以清除丙肝病毒 |
治愈率 | 54%~56%[2] | ≥90%[1] |
療程 | 48周[2] | 通常為12~24周 |
給藥方式 | 注射 | 口服 |
保存方式 | 2~8℃冷藏 | 常規(guī)保存 |
不良反應(yīng) | 流感樣癥狀、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲減退、體重減輕、皮疹、注射部位炎癥等； ? 大量飲水可減輕不良反應(yīng) | 多數(shù)DAA安全性良好，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、頭疼等不良反應(yīng)，大多較輕 |
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PR方案治療期間的一般檢測(cè)項(xiàng)目和時(shí)間
血常規(guī)和肝功能需要在PR方案治療全程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，HCV RNA也需在多個(gè)重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。此外，肝腎功能和血糖、甲狀腺功能、自身抗體也是需要監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目之一[4]。
DAAs方案治療期間HCV RNA是監(jiān)測(cè)療效的重要指標(biāo)。不同的治療方案推薦的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)及療效判定方法不同，以不含干擾素的DAAs方案為例，需要在如下幾個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行HCV RNA監(jiān)測(cè)：除了密切監(jiān)測(cè)HCV RNA，丙肝患者在治療期間還應(yīng)進(jìn)行肝腎功能等監(jiān)測(cè)，患者肝腎功能等指標(biāo)的變化有助于醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的藥物不良反應(yīng)[4]。肝硬化患者應(yīng)每６個(gè)月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況[2]。
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六、我國(guó)上市的DAA藥物的應(yīng)用
DAA藥物能夠成功的研發(fā)得益于兩位基礎(chǔ)科學(xué)家10余年在實(shí)驗(yàn)室里耐心地研究這些病毒，開(kāi)發(fā)了研究系統(tǒng)，分析出丙肝病毒的復(fù)制機(jī)理。丙肝病毒復(fù)制的生命周期和作用靶點(diǎn)。如下圖：
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我國(guó)上市DAA藥物的常用方案[6]：
以SOF為基礎(chǔ)的治療方案 | ASV聯(lián)合DCV方案 | ASV聯(lián)合DCV方案 |
SOF常與DCV或LDV聯(lián)合應(yīng)用，不推薦單獨(dú)或僅與利巴韋林(RBV)聯(lián)合應(yīng)用于CHC患者的治療。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV或LDV方案對(duì)于基因1b型CHC患者療效顯著，且安全性可以得到保證。相較應(yīng)用SOF聯(lián)合RBV的治療方案而言，SOF聯(lián)合DCV或LDV方案SVR率可能更高。未發(fā)現(xiàn)SOF聯(lián)合DCV或LDV方案的不良事件發(fā)生率高于SOF聯(lián)合RBV方案，相反，真實(shí)世界中嚴(yán)重不良事件如血紅蛋白降低、腎損傷等的發(fā)生被認(rèn)為與RBV的應(yīng)用相關(guān)。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案，基線病毒水平較低的患者可能會(huì)取得更佳療效。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案對(duì)于基因2、3型患者療效確切。 | ASV聯(lián)合DCV方案對(duì)于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用，但當(dāng)前臨床僅被審批應(yīng)用于基因1b型Child-Pugh A級(jí)CHC患者，療程為24周。 ? 由于ASV屬于NS3/4A蛋白酶抑制劑，可能增加肝損傷嚴(yán)重患者不良事件發(fā)生概率，因此禁用于Child-Pugh B、C 級(jí)失代償期肝硬化患者，在真實(shí)世界中應(yīng)用并不廣泛，其作用效果及安全性評(píng)價(jià)有待于更多的真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。 | 該方案包括奧比他韋、帕立瑞韋、利托那韋、DSB ? 4種藥物，又稱為OPrD方案，覆蓋NS5A、NS3/4A、NS5B 3個(gè)HCV生命周期的主要靶點(diǎn)。該方案不含有核苷類藥物，對(duì)于合并腎功能異常的CHC患者用藥限制相對(duì)較小。 ? 對(duì)于基因1、4型患者其療效及安全性與SOF聯(lián)合DCV或LDV方案無(wú)明顯差異。 ? 對(duì)于基因1b型初治CHC患者有極高的SVR率及生化學(xué)應(yīng)答率，可改善患者的肝功能，安全性良好。且在腎功能不全患者中安全有效。 ? 但與ASV聯(lián)合DCV方案相似，因該方案中包含NS3/4A蛋白酶抑制劑，對(duì)于失代償期肝硬化患者的應(yīng)用受到限制。 |
索磷布韋(SOF)、達(dá)拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、達(dá)塞布韋(DSB)、奧比帕利、西美瑞韋(SMV)
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丙肝特殊人群的DAA的推薦[6]
一般患者DAA的推薦 | 失代償期肝硬化及肝癌患者DAA的推薦 | 腎功能不全DAA的推薦 |
我國(guó)主要流行的HCV基因型為1b型，其次為基因2、3型，其他基因型患者相對(duì)少見(jiàn)。在選擇DAA抗病毒治療方案之前，宜先完善基因型檢測(cè)。對(duì)于慢性肝炎或代償期肝硬化、不伴有其他臟器功能損傷的患者而言，如為基因1b型，以上3種治療方案均適宜。 ? 因DCV聯(lián)合ASV方案以及奧比帕利聯(lián)合DSB方案不能覆蓋基因2、3型患者，因此對(duì)于此類患者而言，選擇DCV聯(lián)合SOF方案將更為合適。在我國(guó)，SOF聯(lián)合DCV方案可覆蓋絕大部分基因型的CHC患者并取得較高SVR，因此對(duì)于不能檢測(cè)出基因型的CHC患者，推薦選用SOF聯(lián)合DCV方案。 ? ? | Child-Pugh B 或 C 級(jí)失代償期肝硬化患者不推薦應(yīng)用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，可在充分權(quán)衡利弊前提下試用SOF聯(lián)合DCV治療方案。 ? 對(duì)于終末期肝病或需血漿置換的患者，不建議口服DAA抗病毒治療,宜待肝功能好轉(zhuǎn)或肝移植后再行抗病毒治療。 ? 應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案治療失代償期肝硬化患者（未區(qū)分基因型）SVR12率可達(dá)91.22%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力及心悸，發(fā)生率為17.54%，但程度較輕，受治患者均可耐受，不影響用藥，停藥后癥狀均緩解。 ? 盡管國(guó)外真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)肝硬化患者經(jīng)過(guò)治療 Child-Pugh 以及MELD評(píng)分會(huì)得到改善，提示應(yīng)用NS5A聯(lián)合NS5B抑制劑的治療方案可能改善預(yù)后，但我國(guó)臨床資料較少，且少數(shù)失代償期肝硬化患者雖然達(dá)到SVR12，肝纖維化進(jìn)程卻未停止，需要更多的基礎(chǔ)研究及隨訪數(shù)據(jù)支持以進(jìn)一步明確。 | SOF作為核苷類NS5B RNA 聚合酶抑制劑主要經(jīng)由腎臟代謝，可能造成腎臟損傷的進(jìn)一步加重。 ? 對(duì)于輕、中度慢性腎病患者，SOF可完全代謝出體外，因此DAA組合方案的選擇不受影響，但對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全及終末期腎病患者則不適宜應(yīng)用含SOF的治療方案。 ? DCV聯(lián)合ASV方案在透析患者中藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，其聯(lián)合治療方案在透析患者中療效顯著，SVR率高達(dá)100%，可作為首選。 ? 奧比帕利聯(lián)合DSB方案在此類患者中亦表現(xiàn)出良好的療效及耐受性，但由于臨床數(shù)據(jù)缺乏，仍需進(jìn)一步研究。 |
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丙肝DAA時(shí)代，療效驚人。但距離天下再無(wú)丙肝，依然留有一絲的懸念。
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參考文獻(xiàn)
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蘇菲菲? 副主任醫(yī)師
溫州市中心醫(yī)院感染科科室副主任。傳染病教研室教學(xué)秘書。
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全國(guó)微生物學(xué)會(huì)臨床微生物學(xué)青年委員，
浙江省性病艾滋病防治協(xié)會(huì)艾滋病臨床治療專業(yè)委員會(huì)委員，
浙江省熱帶病寄生蟲(chóng)病委員會(huì)艾滋病學(xué)組委員，
浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)流行病循證醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會(huì)感染病、肝病學(xué)分會(huì)委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)委員，
溫州市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科鑒定專家。
參與十三五國(guó)家重大專項(xiàng)課題
在肺結(jié)核灌洗液XPERT檢查、急性乙肝耐藥問(wèn)題及慢性感染生物膜的耐藥機(jī)制發(fā)表SCI文章3篇
專業(yè)特長(zhǎng)：擅長(zhǎng)各種感染性疾病的診治，包括各種肝病、肝衰竭、結(jié)核病、艾滋病、發(fā)熱性?疾病及人工肝技術(shù)。擅長(zhǎng)各種內(nèi)科常見(jiàn)病的診療、危重病的救治，包括呼吸機(jī)功能支持，有創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣技術(shù)等。
門診時(shí)間：中心醫(yī)院周一全天 （肝?。?/span>
周三上午名醫(yī)館 （特需門診） ?
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